Épisode 9 : L’innovation

La quête inexorable de réussite, une fois les besoins fondamentaux satisfaits, pousse les inventeurs dans des directions parfois surprenantes. Aujourd’hui, la FAA a publié ses recommandations concernant l’utilisation des taxis aériens électriques — à la manière des Jetsons…

Il faut un esprit particulier pour innover. Une capacité précieuse à mettre de côté ce que l’on sait, à penser en dehors des cadres établis et à regarder un problème avec un regard neuf. Cela exige de dépasser les contraintes existantes pour en reconstruire de nouvelles. Ce n’est pas mon cas : on m’a souvent décrit comme « analytique », « intégrateur » et bien d’autres choses, mais jamais comme « innovant ». Je construis des structures complexes avec des Lego, mais je n’aurais jamais eu l’idée d’inventer la brique en plastique. En revanche, j’admire les innovateurs et je les accompagne lorsque mes compétences peuvent contribuer à leurs projets.

Dans une organisation de recherche préclinique contractuelle, j’interagis avec eux en permanence : ils inventent, nous caractérisons. Depuis 25 ans, je m’émerveille de voir des idées se transformer en thérapies dans nos laboratoires.

Mon intérêt récent : les oligonucléotides. Ces courts segments d’ARN ou d’ADN peuvent inhiber la traduction génique en se liant à l’ARN codant (ASO, miRNA), induire des complexes de silencing pour bloquer la synthèse de peptides (siRNA), ou encore interagir avec des protéines (par exemple les aptamères). Dans d’autres cas, ils servent de guides pour les systèmes CRISPR-Cas, permettant de cibler des séquences d’ADN spécifiques afin de les modifier ou de les supprimer.

À l’image des anticorps, ils présentent une remarquable spécificité. Mais contrairement à ces derniers, qui agissent au niveau des peptides, les oligonucléotides peuvent moduler l’expression des gènes à différents niveaux : transcription, épissage, traduction, et même édition de l’ADN.

Cependant, leur développement reste limité par plusieurs défis : la délivrance ciblée vers les organes d’intérêt, leur sensibilité à la dégradation et leur potentiel immunogène. Ces obstacles constituent autant de défis stimulants pour les innovateurs, compte tenu de leur potentiel thérapeutique dans des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington (Stower, 2019) ou la sclérose latérale amyotrophique (SLA) (Boros, 2022), ainsi que dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) (Wilton-Clark, 2023).

En 2024, environ 20 % des composés testés à IPST sont des oligonucléotides sous une forme ou une autre, un chiffre rappelant 2014, année où environ 20 % des travaux de l’institut concernaient les anticorps thérapeutiques.

Associés à des modèles murins génétiquement modifiés (mdx), les oligonucléotides antisens ont montré une efficacité prometteuse contre la DMD, et leur tolérance lors d’injections intrathécales apparaît très encourageante pour une utilisation thérapeutique à large échelle.

La spécificité et les propriétés pharmacocinétiques des oligonucléotides nécessitent des adaptations importantes du paradigme d’évaluation de la sécurité : suivi prolongé, études toxicologiques dans une seule espèce dans certains cas… Le cadre réglementaire de ces petites molécules biologiques est encore en cours de définition (FDA, 2024), et la communauté préclinique observe attentivement les approches pionnières qui émergent.

Il faudra suivre de près les prochaines thérapies à base d’oligonucléotides — et n’hésitez pas à nous contacter si leur développement vous intéresse.

Références

• Stower H. Treating Huntington’s with oligonucleotides. Nature Medicine, 2019; 25: 877.

• Boros BD et al. Antisense oligonucleotides for the study and treatment of ALS. Neurotherapeutics, 2022; 19(4): 1145–1158.

• Wilton-Clark H, Yokota T. Recent trends in antisense therapies for Duchenne muscular dystrophy. Pharmaceutics, 2023; 15(3): 778.

• US FDA (CDER). Clinical pharmacology considerations for the development of oligonucleotide therapeutics, 2024.