Épisode 3. Médecine translationnelle

Vous avez peut-être déjà vécu cette situation : vous sortez du bureau du notaire, les documents de constitution de votre société en main. L’avenir de cette nouvelle entreprise repose sur des données obtenues in vitro et publiées dans quelques revues scientifiques. Très vite, l’enthousiasme des débuts laisse place à une certaine anxiété liée à la transposition des résultats : les effets observés sur des cellules seront-ils également visibles dans des modèles de maladie plus complexes ?

À quelques rues de là, une autre entreprise pharmaceutique soumet son dossier préclinique aux autorités réglementaires. Prochaine étape : les essais cliniques. Les données obtenues chez l’animal se traduiront-elles chez les volontaires sains et les patients exposés au futur médicament ? Le taux d’échec en phase III des essais cliniques demeure d’environ 50 %, et ces échecs sont généralement attribués à une mauvaise transposition des résultats entre les modèles animaux et l’être humain².

Si la « réduction des risques d’un actif » constitue souvent une priorité pour les équipes de direction, la transposabilité des résultats est la préoccupation constante des scientifiques du préclinique. Dans les premières étapes de la découverte, le choix des modèles d’efficacité repose principalement sur leur proximité génétique avec l’être humain. Plus tard, au cours du développement préclinique, les espèces utilisées en toxicologie sont souvent sélectionnées en fonction de leur similitude métabolique avec les patients humains : l’espèce qui métabolise le candidat médicament de la manière la plus proche de l’homme devient généralement l’espèce de référence pour les études toxicologiques.

Cette stratégie semble porter ses fruits. Depuis 1990, seulement 24 % des candidats médicaments cardiovasculaires entrant en phase II ont échoué pour des raisons de sécurité, contre environ 50 % en raison d’un manque d’efficacité¹.

Les approches les plus courantes visant à maximiser la transposition des résultats d’efficacité utilisent la génomique et la protéomique afin de comparer les voies biologiques ciblées chez l’animal et chez l’humain. Lorsque cela est nécessaire, des modifications génétiques sont réalisées chez les petits animaux afin de remplacer certaines protéines animales par leurs équivalents humains. De même, des modèles de rongeurs « humanisés » sont développés afin de reproduire des réponses immunitaires soutenues par des cellules humaines. Au cours des deux dernières décennies, les avancées dans la modification génétique des animaux destinées à améliorer la transposition des résultats ont été remarquables.

On ne peut toutefois pas en dire autant des maladies induites chez ces animaux. La plupart des modèles précliniques se développent en quelques semaines, voire quelques mois au maximum, ce qui représente une évolution extrêmement rapide comparativement aux maladies humaines. Dans quelle mesure une maladie induite chez un rongeur sur une période de 28 jours est-elle comparable à une pathologie chronique qui se développe sur vingt ans chez l’être humain ?

Chez les rongeurs, les phénomènes d’inflammation, de remodelage tissulaire et de fibrose progressent à un rythme accéléré. Cette évolution rapide peut devenir impossible à contrer avec les doses cliniquement réalistes d’un candidat médicament, conduisant ainsi à des prédictions erronées quant à son efficacité.

Si la transposition des signaux de sécurité entre espèces s’est considérablement améliorée grâce à l’introduction de biomarqueurs³, la prédiction de l’efficacité chez l’être humain demeure imparfaite. Cette limitation s’explique en grande partie par la nature subchronique des maladies animales comparativement à l’évolution beaucoup plus longue de leurs équivalents cliniques chez l’homme.

C’est là que réside l’un des principaux défis de la prochaine décennie en matière de développement de médicaments.

Références

1. Hwang T.J., Lauffenburger J.L., Franklin J.M., Kesselheim A.S. Temporal trends and factors associated with cardiovascular drug development. JACC: Basic to Translational Science, 2016, vol. 1, p. 301–330.

2. Huff R. The High Price of Failed Clinical Trials: Time To Rethink The Model. Clinical Leader, édition du 3 octobre 2016.

3. Wong C.H., Siah K.W. Estimation of clinical trial success rates and related parameters. Biostatistics, 2018;00:1–14.