Lacunes translationnelles dans les premières phases de développement des médicaments cardiométaboliques

L'attrition au cours du développement des médicaments cardiométaboliques dépasse systématiquement celle observée dans la plupart des autres domaines thérapeutiques. En effet, les résultats positifs obtenus lors des études précliniques ne se confirment fréquemment pas lors des évaluations de phase II. Ce décalage ne résulte pas principalement d'une mauvaise exécution des travaux en laboratoire, mais plutôt de divergences plus profondes entre la biologie des maladies chez les modèles animaux et la nature multifactorielle des syndromes humains. Les promoteurs qui comprennent les causes de ces échecs peuvent restructurer leur stratégie préclinique afin de produire des données réellement prédictives de l'efficacité clinique.

Les lacunes translationnelles ne découlent que rarement d'une erreur isolée. Elles s'accumulent tout au long du processus de développement, notamment dans le choix des modèles expérimentaux, la définition des critères d'évaluation, les stratégies posologiques et l'interprétation des résultats. Chacune de ces étapes contribue à accroître l'incertitude lors des étapes suivantes. Reconnaître ces tendances permet aux équipes de développement d'intervenir dès la phase préclinique, à un stade où les risques liés à la transposition des résultats à l'humain peuvent encore être maîtrisés à moindre coût.

Où se situent les principales lacunes translationnelles dans les programmes de développement cardiométabolique ?

Les principales lacunes translationnelles proviennent de trois sources : des modèles expérimentaux qui condensent plusieurs décennies de physiopathologie humaine en quelques semaines, des critères d'évaluation privilégiant la facilité de mesure plutôt que la pertinence clinique, et des schémas posologiques adaptés au métabolisme des rongeurs plutôt qu'à l'exposition pharmacologique chez l'humain.

Chacune de ces sources génère des données qui, prises individuellement, semblent encourageantes, mais qui ne résistent pas à une évaluation translationnelle globale. Les programmes qui tiennent compte de ces trois facteurs établissent des bases plus solides pour les étapes ultérieures du développement clinique.

Pourquoi les modèles de maladies cardiométaboliques peinent à reproduire la physiopathologie humaine

Les maladies cardiométaboliques humaines se développent sur plusieurs décennies, sous l'effet de perturbations interdépendantes de la sensibilité à l'insuline, du métabolisme des lipides, de la régulation de la pression artérielle, de l'inflammation et du remodelage cardiaque. Les modèles murins condensent ces interactions en quelques semaines au moyen de régimes alimentaires spécifiques, de modifications génétiques ou de stimulations pharmacologiques. Ils reproduisent ainsi seulement une partie des caractéristiques pathologiques observées dans les syndromes humains. Cette compression temporelle et mécanistique constitue l'un des principaux facteurs à l'origine des échecs translationnels.

Le choix du modèle doit donc reposer sur la voie biologique ciblée par le composé étudié, plutôt que sur la simple correspondance avec le nom de la maladie. Par exemple, un candidat thérapeutique ciblant la résistance hépatique à l'insuline peut produire des résultats très encourageants dans un modèle d'obésité induite par l'alimentation, tout en ayant peu d'effets sur les paramètres cardiaques qui déterminent l'approbation réglementaire. Notre portefeuille de modèles métaboliques et inflammatoires illustre comment les modèles d'obésité induite par l'alimentation, d'obésité monogénique et d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEP ou HFpEF) peuvent être sélectionnés en fonction d'hypothèses spécifiques au mécanisme d'action étudié.

Les modèles combinés offrent certaines solutions au problème de compression physiopathologique. Le modèle associant un régime riche en graisses (HFD) et l'angiotensine II (AngII), utilisé dans les études sur l'ICFEP, combine un stress métabolique à une contrainte hémodynamique. Il permet ainsi de reproduire un éventail plus large de manifestations du syndrome cardiométabolique humain. Par ailleurs, l'allongement de la durée des études ou l'intégration de composantes liées au vieillissement permettent de mieux tenir compte des dimensions temporelles que les protocoles d'induction aiguë ne parviennent pas à reproduire.

Le choix des critères d'évaluation et le déficit de prédictivité clinique en cardiométabolisme

Les panels de critères d'évaluation utilisés dans les études cardiométaboliques reposent fréquemment sur des paramètres de substitution faciles à mesurer, tels que le poids corporel, la glycémie à jeun et les concentrations lipidiques plasmatiques. Aucun de ces paramètres, pris isolément, n'a démontré une capacité prédictive fiable des événements cardiovasculaires dans les récents essais cliniques. Parallèlement, les attentes réglementaires se sont progressivement orientées vers des critères d'évaluation davantage axés sur les résultats cliniques. Les panels précliniques qui ne tiennent pas compte de cette évolution produisent des données souvent déconnectées des objectifs que le programme de développement devra atteindre lors des étapes cliniques.

Quels critères d'évaluation reflètent le mieux l'évolution clinique des maladies cardiométaboliques ?

Les paramètres fonctionnels cardiaques, tels que l'altération de la relaxation du ventricule gauche (VG), l'augmentation de la rigidité myocardique et la diminution subséquente de la capacité à l'effort, présentent une pertinence translationnelle nettement supérieure à celle des seuls marqueurs métaboliques de substitution. En outre, les critères d'évaluation structurels, notamment la fibrose myocardique, l'inflammation du tissu adipeux et la stéatose hépatique, permettent de déterminer si le composé thérapeutique agit effectivement sur les mécanismes pathologiques à l'origine des événements cliniques, plutôt que de modifier uniquement leurs marqueurs biologiques en amont.

Selon la revue Nature Reviews Drug Discovery, le développement de médicaments cardiovasculaires a été marqué par des taux élevés d'échec aux stades avancés des essais cliniques, soulignant ainsi l'importance de disposer de modèles précliniques plus robustes et de stratégies translationnelles mieux adaptées. Par conséquent, les panels de critères d'évaluation intégrant des mesures fonctionnelles, structurelles et moléculaires produisent des données davantage susceptibles de soutenir les étapes ultérieures du développement que les approches reposant sur un seul paramètre.

Le moment auquel les critères d'évaluation sont mesurés revêt également une importance particulière. L'évaluation de la fonction cardiaque uniquement à la fin de l'étude ne permet pas de recueillir les informations relatives à son évolution dans le temps, lesquelles pourraient révéler la durabilité de l'effet thérapeutique, un éventuel effet rebond ou un délai d'apparition de l'efficacité. Les promoteurs qui examinent notre portefeuille de modèles cardiovasculaires peuvent ainsi constater comment l'échocardiographie sériée et la surveillance hémodynamique permettent de générer des données longitudinales qu'une mesure effectuée à un seul moment ne peut fournir.

Posologie, exposition et différences métaboliques interspécifiques

Les rongeurs éliminent la plupart des candidats médicaments cardiométaboliques plus rapidement que les humains, ce qui entraîne des profils d'exposition sensiblement différents de ceux recherchés dans le cadre d'un traitement clinique. L'efficacité obtenue à des doses précliniques élevées peut ainsi refléter une exposition saturante qu'il est impossible de reproduire avec les posologies cliniques, créant une confiance injustifiée dans la marge thérapeutique. Il est donc essentiel de s'appuyer sur des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques avant de tirer des conclusions sur l'efficacité ayant une réelle valeur translationnelle.

Les différences entre espèces vont bien au-delà des taux d'élimination des médicaments. Le métabolisme lipidique, la distribution du tissu adipeux, la signalisation de l'insuline et les préférences mitochondriales en matière de substrats énergétiques varient tous entre les rongeurs et les humains, influençant à la fois la distribution des médicaments et leur capacité à atteindre leurs cibles biologiques. Par ailleurs, les différences métaboliques liées au sexe au sein d'une même espèce introduisent une hétérogénéité supplémentaire que les études menées sur un seul sexe ne permettent systématiquement pas de prendre en compte.

Les stratégies posologiques robustes dans les études précliniques cardiométaboliques intègrent généralement les éléments suivants :

• Caractérisation pharmacocinétique à plusieurs doses : établir les relations entre l'exposition et la réponse avant le début des études d'efficacité.

• Mesure de la fraction libre dans les tissus pertinents : tenir compte des différences interspécifiques de liaison aux protéines, susceptibles de fausser les prévisions posologiques lors de la transposition à l'humain.

• Schémas d'administration chronique : reproduire la durée de traitement envisagée en clinique plutôt que de recourir à des protocoles aigus qui peuvent masquer les effets cumulatifs ou le développement d'une tolérance.

• Cohortes comprenant les deux sexes : prendre en compte l'hétérogénéité métabolique que les études menées sur un seul sexe ne permettent généralement pas de détecter.

• Biomarqueurs pharmacodynamiques translationnels : privilégier des marqueurs mesurables aussi bien chez les animaux que chez les humains afin de faciliter la transposition des résultats.

L'interprétation des données posologiques doit reconnaître explicitement les limites de l'extrapolation interspécifique. Notre équipe de direction scientifique accompagne les promoteurs dans la caractérisation des relations entre l'exposition et la réponse, parallèlement à l'évaluation de l'efficacité, afin de produire des données utiles à la sélection des doses cliniques plutôt que de nécessiter une réinterprétation ultérieure.

Établir des bases translationnelles plus solides pour les programmes précliniques

Les programmes de développement cardiométabolique présentent de meilleures perspectives de réussite clinique lorsque leur fondement préclinique repose sur une physiopathologie représentative des maladies humaines, sur des critères d'évaluation prédictifs des résultats cliniques et sur une caractérisation des relations entre l'exposition et la réponse permettant d'établir des correspondances entre les espèces. Les promoteurs qui repèrent rapidement les lacunes translationnelles et adaptent leur stratégie en conséquence abordent le développement clinique avec des hypothèses plus précises, une meilleure sélection des doses et un dossier réglementaire plus solide. C'est dès la phase préclinique que le risque translationnel doit être maîtrisé, et non simplement documenté.

IPS Therapeutique accompagne les programmes de développement de médicaments cardiométaboliques depuis ses installations de Sherbrooke, en combinant des modèles pathologiques validés avec les critères d'évaluation fonctionnels, structurels et moléculaires nécessaires à l'interprétation translationnelle des résultats. Nos directeurs scientifiques collaborent avec les promoteurs pour optimiser le choix des modèles, la conception des critères d'évaluation et l'intégration des données pharmacocinétiques, afin de combler les lacunes susceptibles de compromettre les étapes ultérieures du développement. Pour discuter de votre programme cardiométabolique, nous vous invitons à nous contacter par l'intermédiaire de notre page de contact.