Défis courants liés à la conception des études en développement préclinique

​Les lacunes dans la conception des études représentent une part importante des échecs précliniques qui ne sont détectés que plus tard au cours du processus de développement. Une étude préclinique reposant sur un modèle inapproprié, une taille d’échantillon insuffisante ou des critères d’évaluation mal adaptés produira des données qui ne permettront pas de prendre les décisions nécessaires aux étapes suivantes. Les promoteurs qui repèrent rapidement les difficultés liées à la conception des études économisent du temps et des ressources financières, tout en préservant la crédibilité de leurs échanges ultérieurs avec les autorités réglementaires.

Les problèmes de conception les plus fréquents ne sont pas particulièrement complexes. Ils concernent notamment les incohérences entre l’hypothèse thérapeutique et le modèle expérimental choisi, les panels de critères d’évaluation qui ne permettent pas de mesurer les effets du traitement, ainsi que les approches statistiques qui sous-estiment la variabilité inhérente à la complexité des systèmes biologiques. Reconnaître ces problèmes avant le démarrage de l’étude permet à votre équipe de prendre les mesures correctives nécessaires.

Quels sont les défis les plus fréquents liés à la conception des études en développement préclinique?

Les difficultés récurrentes comprennent l’inadéquation entre le modèle expérimental et le mécanisme d’action, des tailles d’échantillon insuffisantes, des critères d’évaluation mal définis et des stratégies de contrôle inadéquates. Chacun de ces problèmes peut générer des données qui ne permettent pas de détecter les effets du traitement ou qui donnent une confiance injustifiée dans des résultats impossibles à reproduire.

Les promoteurs qui prennent en compte ces enjeux dès l’élaboration du protocole améliorent considérablement l’interprétabilité des données de leurs études précliniques ainsi que leur valeur translationnelle.

Adapter le modèle expérimental à l’hypothèse thérapeutique

Le choix du modèle expérimental constitue la première décision, et l’une des plus déterminantes, dans la conception d’une étude préclinique. Un composé ciblant le remodelage fibrotique nécessite un modèle dans lequel la fibrose se développe selon une chronologie compatible avec la fenêtre thérapeutique, et non simplement un modèle portant le nom de la maladie étudiée.

Les promoteurs ont souvent tendance à privilégier des modèles largement cités dans la littérature scientifique, sans toujours vérifier si les mécanismes biologiques de ces modèles correspondent à leur mécanisme d’action spécifique.

L’inadéquation entre le modèle et le mécanisme d’action peut entraîner deux types d’échecs.

Le premier est un faux négatif, lorsque le composé est actif sur les mécanismes biologiques de la maladie humaine, mais que le modèle expérimental ne présente pas la voie biologique ciblée.

Le second est un faux positif, lorsque le modèle répond au composé par l’intermédiaire de mécanismes qui ne sont pas liés à la maladie humaine. Cela génère des données d’efficacité qui ne pourront pas être transposées avec succès aux essais cliniques.

Les cadres de sélection des modèles doivent donc évaluer plusieurs critères, au-delà de la simple reconnaissance du nom de la maladie.

Nos modèles d’hypertension pulmonaire illustrent comment différentes méthodes d’induction, notamment SuHx, la monocrotaline et l’hypoxie, permettent de reproduire différents aspects du syndrome clinique. Le choix entre ces modèles nécessite de comprendre les mécanismes ciblés par votre composé ainsi que les caractéristiques pathologiques propres à l’indication thérapeutique visée.

Taille de l’échantillon, puissance statistique et conception des études précliniques

Les décisions relatives à la taille des échantillons dans la conception des études précliniques reposent fréquemment sur des pratiques conventionnelles plutôt que sur des calculs statistiques. Des groupes de huit à douze animaux sont couramment utilisés dans les publications scientifiques. Toutefois, le nombre approprié dépend de plusieurs facteurs, notamment de la taille de l’effet attendu, de la variabilité du critère d’évaluation et du taux acceptable de faux négatifs. Les études dont la puissance statistique est insuffisante ne permettent pas de détecter des effets biologiquement significatifs et produisent des données qui ne peuvent pas justifier la sélection des doses ni la poursuite du programme de développement.

Comment déterminer la taille appropriée d'une cohorte dans une étude préclinique ?

Les calculs de puissance statistique commencent par la détermination de la plus petite taille d’effet qu’il est pertinent de détecter, ainsi que par l’évaluation de la variabilité observée dans les études antérieures utilisant les mêmes critères d’évaluation.

Les tailles d’effet inférieures au seuil de détection de l’étude apparaîtront comme des résultats négatifs, indépendamment de l’activité réelle du composé.

À l’inverse, des cohortes trop importantes entraînent un gaspillage d’animaux et de ressources financières, sans pour autant améliorer la qualité des décisions.

Environ la moitié des études précliniques réalisées chez l’animal ne justifient pas la taille de l’échantillon utilisé,Selon PLOS Biology, cette lacune contribue aux problèmes de reproductibilité observés dans l’ensemble du domaine de la recherche. Par conséquent, une analyse formelle de la puissance statistique, fondée sur la taille de l’effet attendu, la variabilité des critères d’évaluation et les seuils statistiques souhaités, devrait constituer un élément essentiel de chaque protocole d’étude.

De plus, il est important de prévoir les pertes d’animaux au cours de l’étude, particulièrement dans les modèles chroniques où des pertes peuvent survenir pendant la phase expérimentale (in-life). Les études prévoyant un taux de perte de 15 à 20 % devraient recruter un nombre d’animaux suffisant dès le départ afin de préserver la puissance statistique jusqu’à l’évaluation des critères d’évaluation finaux.

Le recours à des animaux sentinelles est également recommandé pour les modèles dans lesquels des infections ou des facteurs environnementaux pourraient influencer les résultats.

Défaillances dans le choix des critères d’évaluation et les stratégies de contrôle

Les panels de critères d’évaluation utilisés dans les études précliniques comprennent souvent trop de mesures de faible valeur scientifique et trop peu de mesures directement liées à l’hypothèse principale.

Les critères d’évaluation fonctionnels, tels que l’échocardiographie, les paramètres hémodynamiques ou la fonction pulmonaire, constituent la base des principales conclusions, tandis que l’histologie et les marqueurs moléculaires viennent soutenir l’interprétation mécanistique.

La multiplication des critères d’évaluation sans hiérarchisation claire peut produire des données qui semblent exhaustives, mais qui ne permettent pas de répondre précisément à la question scientifique ou de développement visée.

Les faiblesses des stratégies de contrôle peuvent compromettre même les panels de critères d’évaluation les mieux conçus. Une étude dépourvue d’un contrôle positif adapté au mécanisme d’action ne permet pas de distinguer un composé réellement inactif d’un modèle expérimental insuffisamment sensible. Les résultats négatifs deviennent alors difficiles, voire impossibles, à interpréter.

De plus, les groupes témoins recevant le véhicule doivent utiliser exactement la même formulation que celle du composé à l'étude, afin d'éliminer les effets du solvant comme explication alternative aux changements observés.

Les stratégies de contrôle robustes dans les études précliniques comprennent généralement les éléments suivants :

• Groupes témoins recevant le véhicule : formulation et voie d’administration identiques à celles utilisées pour le composé à l’étude.

  
  

• Groupes témoins positifs : utilisation de composés de référence dont l’activité est déjà établie dans le modèle expérimental et pour les critères d’évaluation concernés.

  
  

• Groupes témoins simulant une intervention (sham) : recours à des contrôles chirurgicaux ou procéduraux lorsque l’induction de la maladie implique des interventions invasives.

  
  

• Animaux naïfs évalués aux mêmes moments : inclusion de groupes d’animaux non soumis à l’induction de la maladie lorsque les changements liés à l’âge peuvent constituer un facteur de confusion dans l’interprétation des résultats.

  
  

• Animaux sentinelles : utilisation dans les modèles où des infections ou des facteurs environnementaux pourraient influencer les résultats.

La hiérarchisation des critères d’évaluation doit être guidée par l’hypothèse thérapeutique et par l’utilisation prévue des données aux étapes ultérieures du développement.

L’équipe scientifique responsable de l’orientation du projet travaille avec les promoteurs afin de déterminer quels critères d’évaluation permettront d’étayer la conclusion principale et lesquels contribueront à approfondir la compréhension des mécanismes biologiques, sans compromettre la puissance statistique de l’étude.

Transformer les défis liés à la conception des études en programmes précliniques plus performants

Reconnaître rapidement les problèmes courants liés à la conception des études permet de transformer des risques souvent invisibles en difficultés concrètes pouvant être résolues. Les promoteurs qui investissent dans l’élaboration des protocoles avant le démarrage des études évitent les coûts beaucoup plus élevés associés à la répétition des études, à la modification tardive des critères d’évaluation ou à la nécessité d’expliquer des résultats ambigus aux comités décisionnels internes.

La rigueur scientifique appliquée dès l’étape de conception se répercute sur toutes les décisions ultérieures qui s’appuieront sur les données générées par l’étude.

Depuis plus de vingt ans, IPS Therapeutique accompagne les promoteurs du secteur biotechnologique et pharmaceutique dans leurs décisions relatives à la conception des études précliniques, à partir de ses installations situées à Sherbrooke.

Nos directeurs scientifiques collaborent avec les promoteurs dès l’élaboration des protocoles, la sélection des modèles expérimentaux et la définition des critères d’évaluation, afin de concevoir des études produisant des données scientifiques fiables et directement exploitables pour la prise de décision.

Pour discuter de votre prochain programme préclinique avec notre équipe, communiquez avec nous ici.