Épisode 6 : Une stratégie pour développer un médicament antiarythmique cardiaque à partir de zéro

La bradycardie est généralement traitée par l’Atropine, dont les premières utilisations en cardiologie remontent à environ 1867. Les troubles de conduction cardiaque sont quant à eux souvent pris en charge par les bêtabloquants, travaux qui ont valu à Sir James Black le prix Nobel en 1988¹.

Les canaux sodiques, calciques et potassiques peuvent aujourd’hui être modulés par de nombreux médicaments efficaces tels que l’Amiodarone, le Vérapamil ou le Dofétilide. Mais, pour les besoins de cet épisode, faisons abstraction de ces traitements existants et imaginons que nous devions développer un nouveau médicament capable de restaurer un rythme cardiaque normal.

L’élément central du développement d’un nouvel antiarythmique est l’évaluation de son efficacité.

Les premières étapes reposent sur des essais in vitro. Ceux-ci incluent notamment des études de liaison dans lesquelles les canaux ioniques sont fixés sur une matrice et l’affinité du candidat médicament est mesurée dans des plaques à 96 puits. Ces essais présentent l’avantage d’être rapides et peu coûteux. Toutefois, ils ne fournissent aucune indication sur l’effet fonctionnel du composé : la liaison au canal ionique modifiera-t-elle son activité ? Et si oui, de quelle manière ?

Le niveau d’investigation suivant repose sur la technique du patch-clamp. Les canaux ioniques exprimés par des cellules sont stimulés électriquement et les courants générés sont enregistrés. Cette technologie a été automatisée à la fin des années 1990, mais les versions automatisées comme manuelles restent des méthodes à débit modéré.

Même lorsqu’une expérience de patch-clamp démontre clairement qu’un candidat médicament réduit le courant généré par un canal ionique, cela ne garantit pas que cet effet se traduira à l’échelle de l’ensemble du cœur.

Le vérapamil en constitue un excellent exemple. Bien qu’il soit un puissant inhibiteur des canaux calciques, son effet sur la durée globale du potentiel d’action cardiaque (APD, Action Potential Duration) demeure limité, car il bloque également certains canaux potassiques.

La phase suivante du développement préclinique consiste donc à évaluer le candidat médicament ex vivo, sur une préparation de cœur isolé. Dans ce contexte, la durée du potentiel d’action et les électrocardiogrammes (ECG) sont enregistrés afin de confirmer que le blocage observé au niveau des canaux ioniques se traduit effectivement par des modifications des paramètres électrophysiologiques cardiaques et des intervalles ECG lors de l’induction d’arythmies.

La dernière étape du développement préclinique fait appel à des modèles animaux, généralement de petite taille. Ces modèles peuvent être génétiquement modifiés ou présenter des arythmies induites par des approches chimiques ou chirurgicales.

Chez l’être humain, certaines mutations génétiques, notamment celles associées aux syndromes du QT long de type 1, 2 ou 3 (LQT1, LQT2 et LQT3), sont liées à des anomalies des courants ioniques IKs, IKr et INa. Ces anomalies ont été reproduites chez l’animal afin de créer des modèles reproduisant fidèlement certaines arythmies humaines.

Équipés d’électrodes ECG, ces animaux présentent des troubles du rythme comparables à ceux observés chez les patients. Le candidat médicament doit alors démontrer sa capacité à corriger ces arythmies lorsqu’il est administré par la voie prévue pour l’utilisation clinique et à des niveaux d’exposition comparables à ceux attendus chez l’homme.

Ainsi, l’ensemble des modèles in vitro, ex vivo et in vivo permet de construire un portrait préclinique complet du candidat médicament. Cette approche contribue à prédire son efficacité tout en garantissant la sécurité des volontaires et des patients qui participeront à l’étape suivante du développement : les essais cliniques.

Référence

1. M.P. Stapleton. Sir James Black and propranolol. The role of the basic sciences in the history of cardiovascular pharmacology. Texas Heart Institute Journal, 1997; 24(4):336-342.