Cœur isolé (Langendorff)

Le test du cœur isolé (Langendorff)

Points saillants :

  • Perfusion du cœur isolé avec des concentrations de plus en plus élevées du produit à l’étude
  • Cœurs aux battements spontanés ou stimulés
  • Intervalles RR, PR, QRS, QT, QTc
  • Contraction du ventricule gauche
  • Cœurs de rats, de cobayes, de lapins et de chiens

Cœur de lapin isolé installé dans une chambre à perfusion, avec des électrodes d’ECG et de stimulation

Mesures représentatives de la pression dans le ventricule gauche, de l’électrocardiogramme et du potentiel d’action monophasique obtenues grâce à l’isolation d’un cœur de lapin.

Perfusion rétrograde sur le cœur (Langendorff) avec une surveillance des électrocardiogrammes, de la pression dans le ventricule gauche et du potentiel d’action monophasique (PAM)

Le potentiel de prolongation de l’intervalle QT a des répercussions majeures sur les programmes de développement des médicaments. La préparation de cœur isolé (Langendorff) permet d’avoir accès à des prévisions rapides, abordables, reproductibles et sensibles du potentiel de prolongation de l’intervalle QT. Qui plus est, la préparation Langendorff permet d’évaluer les effets d’un médicament sur les paramètres électrophysiologiques (ECG, PAM) et mécaniques (pression ventriculaire gauche, pression coronarienne et débit), ce qui permet de définir dans une seule étude différents indicateurs de sécurité ou de toxicité. Il est facile de reproduire les phénotypes des maladies courantes à l’aide de ce modèle complexe ex vivo.

Plan de l’étude :

  • Nombre de cœurs exposés au produit à l’étude : 5 cœurs (criblages : 3)
  • Nombre de concentrations testées avec le produit à l’étude : 4 ou plus (criblages : 3)
  • Il est possible de modifier le modèle au cours de la chirurgie pour reproduire les caractéristiques d’une maladie d’intérêt
  • Stimulation : différentes fréquences de stimulation ou des cœurs aux battements spontanés
  • L’étude s’appuie sur des contrôles positifs, négatifs et du composé

Résultats de l’étude :

  • Évaluation simultanée des paramètres électrophysiologiques et mécaniques du cœur
  • Dissection et compilation des intervalles RR, PR, QRS, QT, QTc et de la pression ventriculaire gauche, dPVG/dt
  • Potentiel d’action monophasique (continu), pression coronarienne et surveillance du débit
  • Interprétation en cardiologie clinique des signaux de l’ECG, description des événements et des tendances
  • Rapport imprimé et électronique conforme aux critères de la FDA et prêt pour la demande d’autorisation par voie électronique pour mettre le médicament en marché
  • Interprétation holistique d’un signal positif qui tient compte de toutes les autres données

Graphiques :

1- RR par rapport à la concentration du produit à l’étude (conditions expérimentales)
2- PR par rapport à la concentration du produit à l’étude
3- QRS par rapport à la concentration du produit à l’étude
4- QT et QTc par rapport à la concentration du produit à l’étude
5- Pression coronaire
par rapport à la concentration du produit à l’étude
6- PVG par rapport à la concentration du produit à l’étude
7- Taux de contraction (dPVG/dt) par rapport à la concentration du produit à l’étude
8- DPA90 par rapport à la concentration du produit à l’étude

Durée de l’étude :

Une semaine pour terminer le protocole et la formule
Trois (3) jours par produit à l’étude pour obtenir des données et trois (3) jours d’analyse

Déclaration :

Résumé des résultats non vérifiés deux (2) semaines après avoir relevé la dernière mesure. Ébauche vérifiée du rapport deux (2) semaines après avoir publié le résumé des résultats.

Options :

  • Fréquences supplémentaires d’électrosystolie
  • Fréquence-dépendance inverse (1,5Hz, 3Hz, 4Hz)
  • Collecte du perfusat (signes d’inflammation)

Recommandation de lectures :

  1. Skrzypiec-Spring M., Grotthus B., Szelag A. et Schulz R., « Isolated heart perfusion according to Langendorff– Still viable in the new millenium », Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 2007, 55, pp. 113-126.
  2. Valentin J-P, Hoffman P., Clerck FD., Hammond TG. et Hondeghem L. « Review of the predictive value of the Langendorff heart model (Screenit system) in assessing the proarrhythmic potential of drugs », Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 2004, 49, pp. 171-181