Foire aux questions

Foire aux questions

IPST répond à toutes les questions en long et en large. Les demandeurs d’études se fient à des réponses claires et complètes pour prendre des décisions et procéder aux tests. Nous dressons ci-dessous une liste des questions les plus fréquentes et nous résumons certaines réponses.

Nous affichons ci-dessous les questions et les réponses d’intérêt général. Visitez cette page souvent pour consulter les nouvelles questions que nous afficherons. Elles pourraient jeter la lumière sur les prochains défis que vous devrez relever.

Q. Quel test de criblage à haut débit puis-je utiliser pour détecter une toxicité cardiaque?

A. On peut se servir d’un certain nombre de tests à débit variable pour déterminer les risques pour la fonction cardiaque au moment de choisir les composés les plus prometteurs.

Le test au débit le plus élevé comprend des méthodes de dosage pour fixer l’hERG. Ce sont des tests extrêmement économiques, rapides qui produisent une proportion importante de faux négatifs et de faux positifs. C’est pourquoi on utilise les méthodes de dosage par fixation comme un criblage précoce lorsqu’on doit classer des centaines de produits à l’étude d’après les risques associés à l’hERG.

D’autres méthodes à faible débit comprennent les tests sur le canal hERG au moyen des techniques de patch-clamp automatisée ou manuelle. Les deux tests s’appuient sur les mesures électrophysiologiques : les courants que les cellules produisent sont mesurés et comparés en l’absence et en présence d’un inhibiteur potentiel. Contrairement aux méthodes de fixation, ces tests sont fonctionnels, c’est-à-dire qu’ils s’appuient sur la structure. Ce test fonctionnel qui permet de mesurer les effets d’un produit à l’étude sur l’amplitude du courant génère des données considérablement plus fiables que celles d’autres tests. La plupart des demandeurs d’études choisissent de tester des douzaines de produits en même temps au moyen de la technique du patch-clamp manuelle ou automatisée.

Toutefois, les tests sur le canal hERG ne portent que sur la conduction et ils ne révèlent aucune information sur l’effet inotrope positif ou négatif, c’est-à-dire sur les changements d’origine médicamenteuse dans la contractilité des tissus cardiaques. Les demandeurs d’étude qui portent un intérêt sur les problèmes de contractilité sont nombreux. Habituellement, ils choisissent le test de contraction sur les tissus ventriculaires au moyen du bain d’organe pour quantifier le risque que les composés modifient la fonction contractile du cœur. De toute évidence, le débit est assez lent, mais ô combien fiable. Qui plus est, l’expérience sur la contraction-relaxation cardiaque peut être tout à fait abordable, ce qui rend la méthode compatible avec les programmes de criblage qui comptent une bonne quantité d’échantillons.

Q. Jusqu’à quelle concentration dois-je effectuer des tests pour déterminer la sécurité pharmacologique de mon produit?

A. La dose ou la concentration la plus élevée qui ne crée aucune toxicité cardiaque (c.-à-d., qu’elle est sécuritaire) doit correspondre aux règles locales où vous déposerez votre produit aux fins de mise en marché. Par exemple, les exigences sur les marges de sécurité des responsables de la réglementation en Europe sont généralement supérieures à celles des régulateurs américains. En Europe, ils exigent que la concentration la plus élevée soit égale ou supérieure à la concentration plasmatique clinique prévue, multipliée par 100. Aux États-Unis, la preuve de la sécurité peut se limiter à une dose ou à une concentration équivalente à l’exposition plasmatique prévue, multipliée par 30.

En général, il est avantageux d’abord de couvrir trois ordres de grandeur lorsque vous déterminez les doses et les concentrations à tester, ensuite de dépasser les marges de sécurité exigées dans votre région géographique et finalement d’essayer de faire des tests jusqu’à la limite de la solubilité lorsque celle-ci ne permet pas d’atteindre les limites réglementaires (x100 et x30).

Q. Qu’est-ce qu’un signal positif du canal hERG et quel degré d’inhibition est perçu comme un risque suffisamment élevé pour se poser des questions au cours du développement?

A. La FDA a annoncé en septembre 2011 qu’une inhibition de 50 % est perçue comme un  signal positif dans la détermination préclinique de la sécurité. Bien qu’une inhibition de 20 % soit statistiquement parlant significative, elle est moins susceptible de donner lieu à une menace physiologique (c.-à-d., la prolongation de l’intervalle QT). Par conséquent, les critères réglementaires en vigueur sont fixés à une inhibition de 50 % du canal hERG.

On croit à l’heure actuelle que le rapport bénéfice:risque détermine les degrés de risque acceptables.

Q. Que signifie BPL?

A. L’acronyme BPL signifie « bonnes pratiques en laboratoire » et il fait précisément référence à un regroupement de contrôles de la gestion de qualité pour les laboratoires de recherche et les organismes qui réalisent des études précliniques. Les BPL représentent une série de principes qui donnent un cadre grâce auquel on planifie, réalise, enregistre, publie et archive les études en laboratoire. Elles assurent aux organismes de réglementation que les données soumises sont le reflet réel des résultats obtenus au cours de l’étude et qu’elles sont assez fiables pour réaliser des évaluations des risques et de sécurité.